乙肝有多嚴重？期临

病毒性肝炎分為甲、乙、床均成功丙、亿乙音乙药丁和戊型，肝患肝新个雖然病毒種類不同，期临但都足以對人構成嚴重危害，其中乙型和丙型肝炎可以導致肝硬化和肝癌的發生，給全球帶來嚴重的疾病負擔。慢性乙型肝炎（簡稱乙肝）是指乙肝病毒檢測為陽性，病程超過半年或發病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現者。

在全球範圍內，有多達3.5-4億乙肝患者，該病可導致肝硬化，是全球80%原發性肝癌的直接病因。中國是乙肝大國，全國13億人口中有1億慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，約占全球乙肝攜帶者的1/3，而且我國乙肝發病率還在持續上升。

目前市場上治療乙肝的藥物

慢性乙型肝炎至今尚未找到徹底治愈的藥物，嚴重威脅著人類的健康。乙型肝炎疾病複雜多變，治療周期漫長。清除病毒防治肝髒並發症，恢複健康是乙肝治療的目的。近年來，很多學者正努力尋找抗HBV新策略。

根據中國《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版），我國已批準普通幹擾素（IFN-α）和聚乙二醇化幹擾素（PegIFN-α）用於治療慢性乙型肝炎；並介紹了包括恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、替比夫定、阿德福韋酯、拉米夫定的五種口服的核苷類似物。

（1）口服的核苷類似物：

核苷類似物能有效抑製乙肝病毒複製、安全、使用方便，目前被應用的有拉米夫定（賀普丁）、阿德福韋酯（賀維力、名正、代丁等）、恩替卡韋（博路定）、替比夫定（素比伏）和吉利德已上市藥物Viread（富馬酸替諾福韋酯，tenofovir disoproxil fumarate，簡稱TDF）。這些核苷類似物的優點是“有效性、易行性、安全性”，但是也有療程不固定、易發生病毒耐藥、停藥後易複發等的缺點。

Viread（富馬酸替諾福韋酯，TDF）

（2）注射的幹擾素：

幹擾素包括普通幹擾素ａ和聚乙二醇幹擾素ａ，它是一種生物製劑，通過調節免疫來抗病毒感染。幹擾素治療的優點是有固定療程、不產生病毒耐藥、血清轉換率高且應答持久、具有調節免疫和抗病毒雙重功效；缺點是需皮下注射、價格較高、不良反應較多等（流感樣症候群、骨髓抑製、精神異常等）有妊娠、精神病、酗酒、失代償期肝硬化、甲狀腺疾病等禁忌症。

（3）未來療法：RNA幹擾功能性治愈

Arrowhead公司基於RNAi技術治療乙肝的藥物pipeline進展

RNA幹擾（RNA interference，RNAi）技術是指在進化過程中高度保守的、由雙鏈RNA（double-stranded RNA，dsRNA）誘發的、同源mRNA高效特異性降解的現象，該項技術曾在2006年獲得了諾貝爾醫學/生理學獎。

2015年，總部位於美國加州的Arrowhead公司發布了基於RNAi技術治療乙肝的藥物的2款研發管線藥物ARC-520和ARC-521的研究進展，其原理是通過RNA幹擾作用來封閉乙肝病毒某些蛋白的表達，導致病毒無法增殖，然後再利用人體免疫係統對剩餘病毒進行清除，實現免疫清潔狀態（immune clearant state），使得乙肝表麵抗原（HBsAg）血清學轉陰或消失，具有功能性治愈乙肝的潛力。

Arrowhead近日在2015年美國肝病研究協會年會（AASLD2015）發布了最新數據：ARC-520結合公司兩種特殊siRNA序列(dynamic polyconjugate ，DPC)，它們都經過特殊修飾，具有更好的穩定性與靶向性，在動物模型中可有效降低cccDNA（宿主細胞內的HBV cccDNA是病毒賴以複製生存的關鍵）水平。不過，該藥物還未進行正式的人體臨床試驗。

（4）新型核苷類逆轉錄酶抑製劑TAF

近日，吉利德抗病毒管線再次傳來特大喜訊，該公司在研的另一種抗病毒藥物TAF在治療乙肝（HBV）的2個III期臨床（Studies 108、110）獲得成功，達到了研究的主要終點。吉利德已計劃在2016年第一季度向美國和歐盟提交TAF治療乙肝的上市申請。

TAF的優勢：低於Viread的1/10劑量時，就具有非常高的抗病毒效果

Viread屬於新型核苷酸類逆轉錄酶抑製劑，是抗慢性乙肝藥物的重要進展，通過幹擾乙肝病毒DNA聚合酶的功能抑製乙肝病毒的複製，降低血清及肝組織內的病毒載量。

吉列德公司的TAF進展

替諾福韋（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）是一種新型核苷類逆轉錄酶抑製劑（NRTI），作為一種新合成的替諾福韋磷酸化前藥，每日口服一次，其血漿穩定性比Viread更好，進入乙肝感染的細胞後仍能保持最大程度的完整性。且在之前的臨床試驗中，該藥已被證明在低於Viread的1/10劑量時，就具有非常高的抗病毒效果，同時可改善腎功能和骨骼方麵參數。

TAF的前景，或將取代Viread

目前被應用於人類免疫缺陷病毒（HIV）和乙型肝炎病毒（HBV）等的病毒感染性疾病。吉利德公司保留Viread在香港、新加坡、韓國和台灣地區的獨有上市權；葛蘭素史克保留Viread在中國上市的獨有上市權利，並且負責Viread用於治療HBV的注冊，Viread在2014年的銷售額達到了11億美元。分析師預計：TAF有望取代Viread，成為吉利德鞏固其在感染性肝炎治療領域領導者地位的利器。

關於TAF2個III期研究：Study 108和Study 110

此次公布的2個III期研究均為隨機、雙盲、96周III期臨床研究，在1298例既往未接受治療（初治）和已接受治療（經治）的乙肝（HBV）成人患者中開展。

研究評估了TAF（25mg劑量）用於既往未接受治療（初治）和已經接受治療（經治）的乙肝e抗原（HBeAg）陰性乙肝患者、HBeAg陽性乙肝患者的療效和安全性。根據治療48周時實現HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例，研究數據證明了TAF相對於吉利德抗病毒藥物Viread的非劣效性；與Viread相比，TAF還改善了腎功能和骨骼安全參數。這2個研究的詳細數據也將在未來召開的科學會議上公布。

主要終點：實現血漿HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例

Study 108中，425例乙肝e抗原（HBeAg）陰性乙肝患者以2：1的比例，隨機接受TAF（n=285）或Viread（n=140）治療。數據顯示，在研究的第48周，TAF治療組實現HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例為94.0%（n=268/285），Viread治療組數據為92.9%（n=130/140），達到了非劣效性主要終點（CI -3.6% - +7.2%，p=0.47）。

Study110中，873例乙肝e抗原（HBeAg）陽性乙肝患者以2：1的比例，隨機接受TAF（n=581）或Viread（n=292）治療。數據顯示，在研究的第48周，TAF治療組實現HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例為63.9%（n=371/581），Viread治療組數據為66.8%（n=195/292），達到了非劣效性主要終點（CI -9.8% - +2.6%，p=0.25）。

關鍵次要終點：48周時髖關節和脊柱骨礦物質密度從基線的變化，48周時血清肌酐（ALT）從基線的變化

2個研究中，在第48周時，與Viread治療組相比，TAF治療組髖關節和脊柱骨礦物質密度從基線取得了顯著更小的平均百分比降幅（p＜0.001）。說明腎功能和骨骼參數變化方麵，TAF方案優於Viread方案。

研究中，采用中心實驗室cut-off值和美國肝病研究協會（AASLD）2種標準來評價血清ALT水平的正常化。當采用AASLD標準評價時，與Viread治療組相比，TAF治療組在ALT正常化表現出統計學意義的顯著提高；當采用中心實驗室cut-off值（定義正常化在一個較高的ALT水平）評價時，2個治療組ALT正常化無統計學顯著差異。

Study110研究中，TAF治療組觀察到了較小的血清肌酐增幅（p=0.02）。此外，2個研究中，估計的腎小球濾過率（eGFR）從基線到48周的中位變化，有利於TAF組（p＜0.01）。

安全性評價：因不良反應停藥

Study108研究中，TAF組為0.7%（n=2），Viread組為0.7%（n=1）；Study 110研究中，TAF組為1.0%（n=6），Viread組為1.0%（n=3）。

2個研究中，最長報告的不良反應包括頭痛、上呼吸道感染、咽炎、咳嗽，TAF組發生率與Viread組相似。

備注：本文部分翻譯參考Medsci。

文章信源：

Gilead Announces Top-Line Results From Two Phase 3 Studies Evaluating Tenofovir Alafenamide (TAF) for Patients With Chronic Hepatitis B Infection

Arrowhead Reports Fiscal 2015 Year End Results